仿制药(ANDA)申请报告 - 下载本文

仿制药(ANDA)申请报告

新药申请(ANDA)所包括的资料会被交至FDA药品评审和研究中心所属的仿制药办公室,用于仿制药的评审和最终批准。一旦批准,则申请者可以生产和销售该仿制药以向美国公众提供安全,有效,廉价的替代品。

仿制药在剂型、剂量、服用方式、质量、性能特征和用途方法都应该是和原创药物相当的。所有被批准的药品,包括原创药和仿制药都列在FDA的具有相当疗效评估的已批准药品(橙皮书)上。 仿制药申请被称为“简略申请”是因为它们基本上不需要临床前资料(动物实验)和临床资料(人体实验)来保证安全性和有效性,但是仿制药申请者必须要科学地论述他们的产品是生物等效的(也就是和原创药同样的性质表现)。科学家论证生物等效性的一种方法就是在24-36位健康志愿者中进行仿制药的血液测试。测试给出的仿制药的吸收率(rate of absorption)或者生物利用度将使得仿制药和原创药具有对比性。仿制药必须和原创药在同样的时间内将同样量的活性成分输送到患者的血液中。把生物等效性作为批准仿制药的基础是根据1984年的\药品价格竞争和专利恢复法案\来确立的,该法案也被称之为维克斯曼-哈奇法案。本法令通过允FDA批准品牌药的仿制版本的上市而无需进行昂贵和重复性的临床试验,

从而使得消费者能够购买到较便宜的仿制药。同时,原创药厂家也可以为他们所开发的新药申请五年的专利保护延期以弥补他们的新产品在通过整个复杂的FDA批准程序中所损失的时间。品牌药在改变配方时也要进行和仿制药一样的生物等效性实验。

我国企业已经开始尝试打开美国制剂市场, 根据目前的研发水平, 国内企业已经具备开拓美国制剂ANDA 市场的能力, 也不乏具备较高研发实力的企业尝试开发NDA。

(一)国内制剂ANDA 难以获取FDA 认证的法规性因素

欧美制剂市场强调环境保护和员工健康, 对环境要求比较高。但我国企业对环保工作不够重视,这是国内企业难以获得美国FDA 制剂认证的主要原因之一。虽然我国有不少企业已经获得原料药FDA 的认证, 但获得FDA 制剂认证的企业却寥寥可数。主要原因可能是欧美市场上的原料药主要依赖进口, 若对原料药质量要求过高, 则价格会随之升高, 或原料药质量无法达到规定标准, FDA 则会遭到欧美市场上制剂大企业的反对; 另外, 制剂生产厂会对原料药进行加工, 而制剂供应到市场上则直接用于人, 所以FDA 对制剂质量的要求会比原料药严格, 从而制剂认证所需的程序和资料比原料药多且认证复杂。所以, 欲从原料药向制剂转型的制药企业需要提升制剂标准, 以高标准要求研发和生产管理。

此外, 许多企业认为制剂申报比原料药申报困难之处在于资金和时间投入过大以及缺乏熟悉美国法规和医药市场的人才。如难度较大、较复杂的工艺验证, 有不少企业很难通过。

(二)国际注册队伍

欲申报ANDA 或NDA, 企业需要有熟悉美国法规和市场的国际型人才。 平均每个企业的国际药品注册人员有8~ 10 人; 其中有3~ 5 人熟悉美国医药法规和医药市场, 且具有相关经验; 在学历方面, 一般会有3 人左右是硕士以上学位。企业具备了熟悉美国医药法规和市场的国际型人才, 就会了解到某仿制药申报是否能获得生物等效性实验的豁免, 若获得了生物等效性实验的豁免, 将会为企业节省大量的成本和时间。

(三)制剂ANDA 申报资金与时间投入

申报ANDA 需要事先做好时间和资金投入预算, 仿制过晚会错过首仿机会。调查结果表明, 一个品种制剂ANDA 申报美国FDA 的过程, 从策划到上市大概需花费500 万元人民币, 花费大小按制剂性质而定, 一般注射剂的主要成本在于生产车间的改造, 而固体制剂的费用则主要在于BA / BE 试验。在时间上, 从策划到仿制药上市, 一般需要5~ 7 年时间。据统计, BA/ BE 试验是最耗费资金的, 其次是GMP 改造; 最耗费时间的也是BA/BE 试验和GMP 改造。

(四)海外合作

目前我国制药企业还在尝试寻找海外合作伙伴以达到制剂的国际化。约90% 的企业曾经或打算寻找海外合作伙伴。其中, 55%的企业会倾向于寻找当地经销商, 27% 的企业倾向于寻求当地研究机构进行技术合作联盟, 18%的企业倾向于寻求当地生产厂商合作。寻求海外合作伙伴的一个显著优势是能使国内企业及时与FDA 交流和传递信息; 另外, 还可以通过当地的合作伙伴了解到美国市场供需情况或政府政策倾向, 有利于选择产品和申报材料的准备。

(五)设立海外分支机构

具备一定经济实力的制药企业在欧美设立了分支机构。设立海外分支机构有三个优势:一是能让企业尽快熟悉当地法规和当地医药市场;二是有利于寻找熟悉当地法规政策和市场运作的人才; 三是有利于寻找到合适的海外合作伙伴。

(六)制剂ANDA 申报各环节难度程度比较

在申报制剂ANDA 过程中, 有的环节难度比较大, 容易遭到美国FDA 的拒绝审批, 我国制药企业则需要在难度大的环节加大资源投入, 努力攻克难关; 有的环节难度较小, 则可以减少投入, 节省开支。申报制剂ANDA 难度大的环节有: BA/ BE 试验、文件管理、工艺验证和制剂的关键工艺参数设定; 中等难度的有: 处方前研究、工艺设

计、产品、设计、中试、原料药质量控制及工艺控制等。

(七)制剂ANDA 申报的建议

制剂AN DA 的FDA 申报一般经历下列过程:专利研究? 产品和工艺设计? cGMP 改造? 向FDA 申报ANDA。笔者结合ANDA 的申报过程提出如下建议。.

1.专利研究

选定目标产品后需要进行专利研究。美国对知识产权十分重视, 一旦侵犯了他人专利, 导致的法律诉讼会让企业投入更多资金, 虽然有专利第四段声明 , 但仍然有败诉的风险, 败诉的结果是巨额赔偿。另外, 还要估计距离专利到期的时间内开发产品的速度, 争取首仿的市场独占权, 以及专利到期后该产品的市场趋势。专利研究要慎重, 要衡量风险和投入效益比。在专利到期前的研发过程中, 要不断关注橙皮书的更新, 因为原研药企业为延长市场的独占期限会用尽一切办法增加专利项目。在这种情况下, 企业则应避开这些专利, 减少专利侵权诉讼 。另外, 仿制过程中可以适当运用先进技术进行创新,在原研药的基础上开发出具有特色的仿制药产品,有时甚至能开发出创新药。

2.产品和工艺设计

近几年来, FDA 大力倡导Q bD ( Quality byDesign) 这一理念, 故