包材相容性最新指导原则 - 下载本文

制品表面憎水性的硅化镀膜等。

镀膜玻璃:为改变玻璃表面的某些性能,通过不同的镀膜工艺给容器玻璃内表面覆上特殊的化学成分(如化学气相沉积VCD),并经过一定的工艺使其与玻璃制品烧结一体。根据膜层的成分不同分为有机硅镀膜玻璃和无机硅镀膜玻璃。

脱片:玻璃内表面的碱金属离子受溶液化学侵蚀,在玻璃表面形成一层高硅氧层。高硅氧层与玻璃内部的未变质玻璃膨胀系数不同,在温度变化时两者之间会产生应力,导致高硅氧层从主体玻璃上脱落到溶液中形成玻璃脱片的现象。除上述原因以外,也可能存在其他导致玻璃脱片的因素。

人每日允许暴露量(permitted daily exposure, PDE):指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量,某一具体物质的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。

分析评价阈值(Analytical Evaluation Threshold AET):根据人每日允许最大暴露量或安全性阈值/限定阈值、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中特定的可提取物和/或浸出物含量,当一个特定的可提取物和/或浸出物水平达到或超过这个量值时,需要开始对这个可提取物/浸出物进行分析,并需要报告给相关部门以便开始进行安全性评估。

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六、附件

附件1:中国国家标准对玻璃的分类情况

玻璃类型 化学组成及性能 高硼硅玻璃 B2O3(%) SiO2*(%) Na2O+K2O*(%) MgO+CaO+BaO+(SrO)*(%) Al2O3*(%) 平均线热膨胀系数1:×10-6K-1 (20~300℃) 121℃颗粒耐水性2 98℃颗粒耐水性 3中硼硅玻璃 ≥8 约75 4-8 约5 2~7 3.5~6.1 1级 HGB1级 低硼硅玻璃 ≥5 约71 约11.5 约5.5 3~6 6.2~7.5 1级 HGB 1级或HGB 2级 HC1级或HCB级 1级 / 2级 钠钙玻璃 <5 约70 12-16 约12 0~3.5 7.6~9.0 2级 HGB 2级或 HGB 3级 HC2级或HC3级 1~2级 / 2级 ≥12 约81 约4 / 2~3 3.2~3.4 1级 HGB1级 内表面耐水性 重量法 耐酸性能 原子吸收分光光度法 4HC1级 1级 100μg/dm2 2级 HC1级 1级 100μg/dm2 2级 耐碱性能

附件2:美国、欧洲以及日本对玻璃的分类

国家或 机构 分类对应 ASTM-E438 关系 用途 注射及冻干 I Class A 1 内表面耐水性 USP EP 日本 I 1 1 —17——

注射 口服及试剂 干粉及油剂

I Class B II Class III Class A 1 2 2 I II III 1 2 2 1 2 2 附件3:影响玻璃内表面耐受性的因素

玻璃容器的组成成分、生产工艺 玻璃容器成型后的处理工艺以及储存条件 药物 ·玻璃组成 ·模制或者管制制备工艺 ·生产过程: -成型速度 -成型温度 ·成型后的处理: ·原料药 -硫酸铵 ·储存条件: -高湿 ·制剂处方: -醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐缓冲液 -有机酸的钠盐,如葡萄糖酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐 -高离子强度,如>0.1M的碱金属盐 -配位试剂,例如EDTA -高pH值(> 8.0) ·终端灭菌 ·标示的储存条件(冷藏或可控室温) ·保质期限

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附件4:玻璃容器相容性研究决策树

固体制剂风险低提供相关证明文件否提供相关证明文件并按照要求进行相关研究是否为注射液和冻干粉针是提供包材上市时进行的相关试验资料并进行模拟试验采用玻璃包装容器的制剂非固体制剂更换包装材料对试验结果进行初步的评估,预测脱片情况相互作用研究容器对药品质量的影响符合要求药品对容器的影响药品常规检查项目迁移试验迁移物超出PDE值吸附试验对玻璃耐水性的影响颜色、可见异物,杂质等发生较大变化,且与容器相关药物被吸附脱片,玻屑更换包装材料提供相关判定资料更换包装材料

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附件5:加速脱片的介质和条件(美国药典<1660>玻璃内

表面耐受性评估指南)

介质 0.9%KCl溶液 pH8.0 条件 121℃,2hr 3%枸橼酸钠溶液 pH8.0 80℃,24hr 20mM甘氨酸溶液 pH10.0 50℃,24hr

附件6:玻璃容器中常用金属元素的每日允许摄入量(注射途径)

金属元素 Pb Co Cd As Li Sb Ba Fe Zn Cr PDE 5μg/day 5μg/day 2μg/day 15μg/day 250μg/day 90μg/day 700μg/day 1300μg/day 1300μg/day 1100μg/day 七、参考文献

1.《中华人民共和国药品管理法》(中华人民共和国主席令第45号)

2.《药品管理法实施条例》(中华人民共和国国务院令第360号)

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3.《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》(国家食品药品监督管理局令第13号)

4.药用玻璃材料和容器指导原则(征求意见稿) 5.美国药典<1660>玻璃内表面耐受性评估指南(征求意见稿)

6.化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)(国食药监注〔2012〕267号)

7.ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities.

8.Identification and Classification of Nonconformities in Molded and Tubular Glass Containers for Pharmaceutical Manufacturing.

https://store.pda.org/ProductCatalog/Product.aspx?ID=2069

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